Breaking News

Materi Kuliah Mikrobiologi "VIRUS"

Kuliah ini akan menentukan dan mendiskusikan prinsip-prinsip dasar virus patogenesis, seluruh proses yang virus menyebabkan penyakit. Penyakit virus adalah jumlah efek pada host replikasi virus dan respon imun. Minat dalam viral patogenesis berasal dari keinginan untuk mengobati atau menghilangkan virus penyakit yang mempengaruhi manusia. Tujuan ini dicapai sebagian dengan mengidentifikasi gen virus dan host yang mempengaruhi produksi penyakit. Kemajuan dalam pemahaman dasar molekul patogenesis virus berasal dari studi hewan model. Mouse telah menjadi tuan rumah sangat bermanfaat untuk mempelajari virus patogenesis karena genom hewan ini dapat dimanipulasi mudah. Dalam beberapa kasus, non-manusia host dapat terinfeksi dengan virus sama yang menginfeksi manusia, namun menutup kerabat manusia virus harus sering digunakan.

Virus masuk tiga persyaratan harus puas untuk memastikan sukses infeksi pada host masing-masing:

cukup virus harus tersedia untuk memulai infeksi

sel pada tempat infeksi harus dapat diakses, rentan, dan permisif % virus

Local host sistem pertahanan anti-virus harus hadir atau awalnya tidak efektif.

Untuk menginfeksi inangnya, virus pertama harus memasukkan sel pada permukaan tubuh. Situs umum entri termasuk lapisan mukosa pernapasan, alimentary, dan urogenital tracts, permukaan luar mata (konjungtif membran atau kornea), dan kulit (Fig. 1)

saluran pernafasan

Rute yang paling umum dari masuknya virus adalah melalui saluran pernapasan. Daerah serap gabungan dari paru-paru manusia hampir 140 m2. Manusia memiliki tingkat ventilasi istirahat dari 6 liter udara per menit, yang memperkenalkan sejumlah besar partikel asing dan tetesan aerosol ke paru-paru dengan setiap napas. Banyak dari partikel dan tetesan mengandung virus. Untungnya, ada banyak pertahanan tuan rumah mekanisme untuk memblokir infeksi saluran pernapasan. Hambatan mekanis memainkan peran penting dalam anti-virus pertahanan. Misalnya, saluran ini dilapisi dengan selimut mukosiliar terdiri dari sel bersilia, mucoussecreting piala sel, dan sub-epitel mukosa mensekresi kelenjar (Gambar 2).

Partikel asing disimpan di rongga hidung atau saluran pernapasan bagian atas yang terjebak dalam lendir, dibawa ke bagian belakang tenggorokan, dan tertelan. Dalam saluran pernapasan bagian bawah, partikel terperangkap dalam lendir yang dibawa dari paru-paru ke tenggorokan oleh tindakan silia. Bagian terendah saluran, alveoli, silia kekurangan atau lendir, namun makrofag melapisi alveoli mencerna dan menghancurkan partikel. Lain respon imun seluler dan humoral juga campur.

Virus dapat masuk saluran pernapasan dalam bentuk tetesan aerosol diusir oleh terinfeksi individu dengan batuk atau bersin, atau melalui kontak dengan air liur dari individu yang terinfeksi. lebih besar virus yang mengandung tetesan disimpan dalam hidung, sementara tetesan kecil menemukan jalan mereka ke dalam saluran udara atau alveoli. Untuk menginfeksi saluran pernapasan berhasil, virus tidak harus disapu oleh lendir, dinetralkan oleh antibodi, atau dihancurkan oleh makrofag alveolar.

saluran pencernaan

Saluran pencernaan adalah rute umum dari infeksi dan penyebaran. Makan, minum, dan beberapa sosial kegiatan rutin tempat virus pada saluran pencernaan. Hal ini dirancang untuk campuran, mencerna, dan menyerap makanan, memberikan kesempatan yang baik bagi virus untuk menghadapi sel rentan dan untuk berinteraksi dengan sel-sel peredaran darah, limfatik, dan sistem kekebalan tubuh. Ini adalah lingkungan yang sangat bersahabat untuk virus. Para asam lambung, usus bersifat basa, enzim pencernaan dan empedu deterjen berlimpah, baris lendir epitel, dan permukaan lumenal usus mengandung antibodi dan sel-sel fagositik. virus yang menginfeksi melalui rute usus harus, minimal, akan tahan terhadap pH ekstrem, protease, dan empedu deterjen. Memang, virus yang tidak memiliki fitur ini hancur ketika terkena saluran pencernaan, dan harus menginfeksi pada situs lain.

Lingkungan bermusuhan saluran pencernaan sebenarnya memfasilitasi infeksi oleh beberapa virus. Untuk Misalnya, partikel reovirus dikonversi oleh protease tuan rumah di lumen usus ke subviral menular partikel, bentuk-bentuk yang kemudian menginfeksi sel-sel usus. Seperti yang mungkin diharapkan, sebagian menyelimuti virus jangan memulai infeksi pada saluran pencernaan, karena amplop virus yang rentan terhadap pemisahan oleh deterjen seperti garam-garam empedu. Coronaviruses enterik pengecualian, tetapi tidak diketahui mengapa ini virus terbungkus dapat menahan kondisi yang keras dalam saluran pencernaan.

Hampir seluruh permukaan usus ditutupi dengan sel-sel epitel kolumnar dengan permukaan apikal vili yang padat dengan mikrovili (Gambar 3). Ini brush border, bersama dengan mantel permukaan glikoprotein dan glikolipid, dan lapisan atasnya lendir, adalah permeabel untuk elektrolit dan nutrisi, tetapi menyajikan penghalang tangguh untuk mikroorganisme. Namun demikian, virus seperti adenovirus enterik dan Norwalk virus, calicivirus sebuah, bereplikasi secara ekstensif dalam sel epitel usus. Mekanisme yang mereka memotong hambatan fisik dan memasuki sel rentan tidak dipahami dengan baik. Tersebar di seluruh mukosa usus folikel limfoid yang ditutupi lumenal dengan khusus terkait epitel folikel yang terutama terdiri dari sel-sel kolumnar serap dan sel M (sel epitel membran). M-sel transcytosis diyakini untuk menyediakan mekanisme yang beberapa virus enterik mendapatkan masuk ke jaringan yang lebih dalam dari tuan rumah dari lumen usus.

Saluran urogenital

Beberapa virus memasuki saluran urogenital sebagai akibat dari kegiatan seksual. Saluran urogenital baik dilindungi oleh hambatan fisik, termasuk lendir dan pH rendah (dalam kasus vagina). normal seksual aktivitas dapat menyebabkan air mata menit atau lecet di epitel vagina atau uretra, yang memungkinkan virus untuk masukkan. Beberapa virus menginfeksi epitel dan menghasilkan lesi lokal (misalnya, human papillomavirus tertentu, yang menyebabkan kutil kelamin). Virus lainnya mendapatkan akses ke sel-sel dalam jaringan di bawahnya dan menginfeksi sel-sel sistem kekebalan tubuh (misalnya, manusia immunodeficiency virus tipe 1), atau neuron sensorik dan otonom (dalam kasus herpes simpleks virus).

mata

Epitel yang menutupi bagian yang terbuka dari sklera dan konjungtiva adalah rute masuk bagi beberapa virus. Setiap beberapa detik kelopak mata melewati sclera, mandi dalam sekresi itu bersihkan pergi asing partikel. Biasanya ada sedikit kesempatan untuk infeksi virus mata, kecuali terluka oleh abrasi. Inokulasi langsung ke mata mungkin terjadi selama prosedur ophthalmologic atau dari kontaminasi lingkungan (misalnya, kolam renang tidak benar dibersihkan). Dalam kebanyakan kasus, replikasi lokal dan hasil dalam radang konjungtiva (konjungtivitis). Sistemik penyebaran virus dari mata jarang terjadi, meskipun tidak terjadi (misalnya, penyakit lumpuh setelah Enterovirus 70 konjungtivitis). Herpesvirus juga dapat menginfeksi kornea pada tempat goresan atau cedera lainnya. Infeksi ini dapat menyebabkan kekebalan kehancuran kornea dan kebutaan.

kulit

Kulit hewan yang paling adalah penghalang yang efektif terhadap infeksi virus, sebagai lapisan luar mati tidak bisa dukungan pertumbuhan virus (Gambar 4). Masuk melalui organ ini terjadi terutama ketika integritas dilanggar oleh istirahat atau tusukan. Replikasi biasanya terbatas pada tempat masuk karena epidermis adalah tanpa pembuluh darah atau limfatik yang dapat menyediakan jalur untuk penyebaran lebih lanjut. Virus lainnya dapat memperoleh masuk ke yang vascularized dermis melalui gigitan vektor arthropoda seperti nyamuk, tungau, kutu, dan sandflies. Inokulasi lebih dalam, ke dalam jaringan dan otot bawah dermis, dapat terjadi dengan suntik tusukan jarum, tindik tubuh atau tato, gigitan hewan, atau kontak seksual ketika cairan tubuh bercampur melalui lecet kulit atau ulserasi. Berbeda dengan replikasi virus lokal ketat dalam epidermis, virus yang memulai infeksi pada jaringan dermal atau sub-dermal dapat mencapai pembuluh darah di dekatnya, jaringan limfatik, dan sel-sel dari sistem saraf. Akibatnya, mereka mungkin menyebar ke situs lain di tubuh.

Penyebaran virus

Setelah replikasi di tempat masuk, partikel virus dapat tetap terlokalisasi, atau dapat menyebar ke lainnya jaringan (Tabel 1). Penyebaran lokal dari infeksi pada epitel terjadi ketika virus menginfeksi baru dirilis berdekatan sel. Infeksi ini biasanya terkandung oleh kendala fisik dari jaringan dan dibawa di bawah kontrol oleh pertahanan intrinsik dan kekebalan tubuh. Infeksi yang menyebar di luar situs utama dari infeksi disebut disebarluaskan. Jika banyak organ terinfeksi, infeksi digambarkan sebagai sistemik. Untuk infeksi menyebar ke luar situs utama, hambatan fisik dan kekebalan tubuh harus dilanggar. Setelah melintasi epitel, partikel virus mencapai membran basement (Gambar 5). Integritas yang struktur dapat dikompromikan oleh kerusakan sel epitel dan peradangan. Di bawah ruang bawah tanah membran sub-epitel jaringan, di mana virus pertemuan cairan jaringan, sistem limfatik, dan fagosit. Semua tiga memainkan peran penting dalam kliring partikel asing, tetapi juga dapat menyebarkan menular virus dari situs utama infeksi.

Salah satu mekanisme penting untuk menghindari pertahanan host lokal dan memfasilitasi menyebar di dalam tubuh adalah arah pelepasan partikel virus dari sel terpolarisasi pada permukaan mukosa. Virion bisa dilepaskan dari permukaan apikal, dari permukaan basolateral, atau dari keduanya (Gambar 6). Setelah replikasi, virus dilepaskan dari permukaan apikal berada di luar tuan rumah. Rilis arah seperti memfasilitasi penyebaran banyak enterik virus baru direplikasi dalam tinja (misalnya, virus polio). Sebaliknya, partikel virus dirilis dari permukaan basolateral sel epitel terpolarisasi telah dipindahkan jauh dari pertahanan dari lumenal permukaan. Directional rilis Oleh karena itu penentu utama dari pola infeksi. Secara umum, virus dirilis pada membran apikal membentuk infeksi lokal atau terbatas. Pelepasan virus di membran basal menyediakan akses ke jaringan di bawahnya dan dapat memfasilitasi penyebaran sistemik.

Penyebaran hematogen

Virus yang melarikan diri dari pertahanan lokal untuk menghasilkan infeksi diseminata sering melakukannya dengan memasukkan aliran darah (hematogen menyebar). Partikel virus dapat masuk langsung melalui darah kapiler, dengan mereplikasi dalam sel endotel, atau melalui inokulasi oleh gigitan vektor. Setelah dalam darah, virus dapat mengakses hampir setiap jaringan dalam host. Menyebar hematogen dimulai ketika baru direplikasi partikel diproduksi di situs entri yang dilepaskan ke dalam cairan ekstraseluler, yang dapat diambil oleh pemerintah daerah Sistem limfatik vaskular (Gambar 7). Kapiler limfatik jauh lebih permeabel dibandingkan sistem peredaran darah kapiler, memfasilitasi masuknya virus. Sebagai pembuluh limfatik akhirnya bergabung dengan sistem vena, partikel virus dalam getah bening memiliki akses gratis ke aliran darah. Dalam sistem limfatik, virion melewati kelenjar getah bening, di mana mereka menghadapi migrasi sel-sel sistem kekebalan tubuh. Virus patogenesis infeksi akibat langsung dari sel-sel sistem kekebalan (misalnya, human immunodeficiency virus, virus campak) dimulai dalam mode ini. Beberapa virus bereplikasi dalam sel limfoid yang terinfeksi, dan progeni yang dilepaskan ke dalam plasma darah. Sel limfoid yang terinfeksi juga dapat bermigrasi jauh dari getah bening lokal node ke bagian-bagian yang jauh dari sistem sirkulasi.

Istilah ini viremia menggambarkan keberadaan partikel virus menular dalam darah. Virion ini dapat bebas dalam darah atau yang terkandung dalam sel-sel yang terinfeksi seperti limfosit (Tabel 2). Viremia Aktif diproduksi oleh replikasi virus, sedangkan hasil viremia pasif ketika partikel virus yang dimasukkan ke dalam darah tanpa replikasi virus pada tempat masuk (suntikan suspensi virus ke dalam vena) (Gambar 8). Progeni virion dilepaskan ke dalam darah setelah replikasi awal pada tempat masuk merupakan primer viremia. Konsentrasi partikel virus selama viremia primer biasanya rendah. Namun, selanjutnya disebarluaskan infeksi yang hasilnya sering ekstensif, melepaskan virus jauh lebih partikel. Penampilan tertunda seperti konsentrasi tinggi virus menular dalam darah disebut viremia sekunder. Dua fase viremia pertama kali dijelaskan dalam studi klasik mousepox (Gambar9).

Viremias adalah nilai diagnostik dan dapat digunakan untuk memantau perjalanan infeksi, tetapi mereka juga hadir masalah praktis. Infeksi dapat menyebar dalam populasi secara tidak sengaja ketika dikumpulkan darah dari ribuan individu digunakan secara langsung untuk tujuan terapeutik (transfusi) atau sebagai sumber terapi protein (misalnya, gamma globulin atau faktor pembekuan darah).

neural Penyebaran

Banyak virus menyebar dari situs utama infeksi dengan memasukkan ujung saraf lokal (Tabel 3). Untuk virus tertentu (misalnya, virus rabies dan virus herpes alfa), penyebaran neuron adalah karakteristik definitif patogenesis mereka. Untuk virus lainnya (misalnya, virus polio dan reovirus), invasi dari sistem saraf adalah kurang sering pengalihan dari situs mereka replikasi dan tujuan. Beberapa virus (misalnya, gondok virus, human immunodeficiency virus, dan virus campak) dapat bereplikasi dalam otak, tetapi menyebar adalah oleh hematogen rute.

Karena sintesis protein tidak terjadi dalam proses diperpanjang sel neuron, partikel virus harus diangkut melalui jarak yang relatif lama untuk situs replikasi virus. Semua bukti menunjukkan bahwa virus yang dibawa dalam neuron yang terinfeksi oleh sistem seluler, tetapi protein virus dapat memfasilitasi arah menyebar. (Gbr. 10, 11)

Sebuah virus dapat menginfeksi sel-sel neurotropic saraf, infeksi dapat terjadi oleh penyebaran hematogen saraf atau memulai dari sebuah situs perifer. Sebuah virus neuroinvasive bisa memasuki sistem saraf pusat (sumsum tulang belakang dan otak) setelah infeksi dari situs perifer. Sebuah virus dapat menyebabkan penyakit neurovirulent jaringan saraf, dimanifestasikan oleh gejala-gejala neurologis dan sering kematian.

contoh:

Herpes simplex virus telah neuroinvasiveness rendah dari sistem saraf pusat, tetapi tinggi neurovirulence. Selalu memasuki sistem saraf perifer tetapi jarang memasuki pusat sistem saraf. Ketika hal itu terjadi, konsekuensinya hampir selalu parah, jika tidak fatal. Virus gondok telah neuroinvasiveness tinggi tetapi neurovirulence rendah. Kebanyakan infeksi menyebabkan invasi dari sistem saraf pusat, tapi penyakit neurologis ringan. Virus rabies telah neuroinvasiveness tinggi dan neurovirulence tinggi. Ini mudah menginfeksi perifer sistem saraf dan menyebar ke sistem saraf pusat dengan mematikan 100% kecuali antivirus Terapi diberikan segera setelah infeksi.

organ Invasi”

Setelah virion masuk ke dalam darah dan tersebar dari situs utama, setiap replikasi berikutnya memerlukan invasi sel-sel baru dan jaringan. Tiga jenis utama dari jaringan pembuluh darah-persimpangan menyediakan rute dari invasi jaringan (Gambar 12).

Dalam beberapa infeksi virus sistemik, ruam terjadi ketika pembuluh darah meninggalkan virion (Tabel 4). yang berbeda jenis lesi kulit yang dihasilkan. Makula dan papula berkembang ketika peradangan terjadi di dermis, dengan infeksi terbatas di atau dekat tempat tidur vaskular. Vesikel dan pustula terjadi ketika virus menyebar dari kapiler ke lapisan permukaan kulit. Penghancuran sel dengan replikasi virus penyebab utama lesi.

Para Hati, limpa, sumsum tulang, dan kelenjar adrenal

Jaringan-jaringan ini dicirikan oleh adanya sinusoid dilapisi dengan makrofag. Seperti makrofag, dikenal sebagai sistem retikuloendotelial, fungsi untuk menyaring darah dan membuang partikel asing. Mereka sering menyediakan sebuah portal masuk ke berbagai jaringan. Sebagai contoh, virus yang menginfeksi hati biasanya masuk dari darah. Kehadiran partikel virus dalam darah selalu menyebabkan infeksi Kupfer sel, makrofag bahwa garis sinusoid hati (Gambar 13).

Virion dapat transcytosed di Kupfer dan sel endotel tanpa replikasi untuk mencapai mendasari sel hati. Atau, virus dapat berkembang biak pada Kupfer dan sel endotel dan kemudian menginfeksi hepatosit yang mendasarinya. Entah mekanisme dapat menyebabkan peradangan dan nekrosis jaringan hati, keadaan ini disebut hepatitis.

Pusat Nervous System, Jaringan ikat, dan otot rangka dan jantung

Dalam jaringan ini, sel-sel endotel kapiler umumnya tidak fenestrated dan didukung oleh padat basement membran (Gambar 12 dan 14). Banyak studi telah dikhususkan untuk menentukan bagaimana virus masuk ke otak dari darah. Rute invasi virus ke sistem saraf pusat yang diringkas dalam Gambar. 15.

Di beberapa didefinisikan dengan baik bagian otak, epitel kapiler fenestrated dan ruang bawah tanah membran sangat jarang. Ini sangat vascularized situs termasuk koroid pleksus. Beberapa virus (misalnya, virus gondok dan togaviruses tertentu) melewati endotelium kapiler dan masuk ke stroma pleksus koroid, di mana mereka dapat menyeberang epitel ke dalam cairan cerebrospinal oleh transcytosis baik, atau replikasi dan rilis diarahkan. Setelah di cairan serebrospinal, virus ini menginfeksi sel-sel ependymal lapisan ventrikel dan menyerang jaringan otak yang mendasarinya. Virus lainnya dapat secara langsung menginfeksi, atau diangkut melintasi, endotelium kapiler (misalnya, picornavirus dan togaviruses). Beberapa virus lintas endotelium dalam monosit yang terinfeksi atau limfosit (misalnya, virus human immunodeficiency dan virus campak,). Peningkatan permeabilitas lokal endotelium kapiler yang disebabkan, misalnya, oleh beberapa hormon, juga dapat mengizinkan masuknya virus ke dalam otak dan sumsum tulang belakang.

Glomerulus ginjal, Pankreas, Ileum, dan Colon

Untuk memasukkan jaringan yang kekurangan sinusoid (Gambar 12), virus pertama harus mematuhi lapisan sel endotel kapiler atau venula, dimana aliran darah lambat dan dinding tipis. Setelah melalui darah virus telah berpegang pada dinding kapal, mereka dapat menyerang glomerulus ginjal mudah, pankreas, ileum, atau usus karena sel-sel endotel yang membentuk kapiler fenestrated (dengan "jendela" antara sel-sel; longgar bergabung bersama), yang memungkinkan virus atau sel yang terinfeksi virus menyeberang ke mendasari jaringan (misalnya, virus polio). Beberapa virus (misalnya, herpes simpleks, demam kuning, dan virus campak) salib endotelium sementara dibawa oleh monosit yang terinfeksi atau limfosit dalam proses yang disebut diapedesis.

janin

Dalam wanita hamil, viremia dapat menyebabkan infeksi pada janin yang sedang berkembang (Tabel 5). Basement membran yang kurang berkembang dengan baik pada janin, dan infeksi dapat terjadi oleh invasi dari jaringan plasenta dan kemudian jaringan janin. Beredar sel yang terinfeksi seperti monosit dapat memasuki aliran darah janin secara langsung. Virus juga dapat ditularkan kepada bayi pada saat persalinan atau menyusui.

tropisme

Kebanyakan virus tidak menginfeksi semua sel dari sebuah host, tetapi dibatasi untuk jenis sel tertentu dari organ-organ tertentu. Spektrum jaringan yang terinfeksi oleh virus disebut tropisme. Sebagai contoh, virus enterotropic bereplikasi di usus, sedangkan virus bereplikasi di sel neurotropic dari sistem saraf. beberapa virus yang pantropic, menginfeksi dan bereplikasi dalam banyak tipe sel dan jaringan.

Tropisme diatur oleh setidaknya empat parameter. Hal ini dapat ditentukan oleh distribusi reseptor untuk entri (kerentanan), atau oleh kebutuhan untuk gen virus intraseluler diferensial dinyatakan produk untuk menyelesaikan infeksi (permissivity). Namun, bahkan jika sel permisif dan rentan, Infeksi tidak dapat terjadi karena virus secara fisik dicegah dari berinteraksi dengan jaringan (aksesibilitas). Akhirnya, infeksi tidak dapat terjadi bahkan ketika jaringan dapat diakses dan sel-sel rentan dan permisif karena pertahanan lokal kekebalan intrinsik dan bawaan. Dalam kebanyakan kasus, tropisme ditentukan oleh kombinasi dari dua atau lebih dari parameter ini.

Protease seluler

Banyak virus memerlukan protease selular untuk membelah protein virus untuk membentuk virus menular yang matang partikel. Sebuah protease selular membelah prekursor HA virus influenza menjadi dua subunit sehingga fusi bahwa dari amplop virus dan membran sel dapat dilanjutkan. Pada mamalia, replikasi virus influenza terbatas pada sel epitel saluran pernapasan atas dan bawah. Para tropisme virus ini adalah dipengaruhi oleh ekspresi terbatas protease bahwa proses HA. Ini protease serin, yang disebut tryptase Clara, disekresikan oleh sel-sel bersilia non-Clara dari epitel bronkus dan bronkiolus (Gambar 16).

Virulensi virus

Virulensi mengacu pada kapasitas virus untuk menyebabkan penyakit pada host yang terinfeksi. Ini adalah kuantitatif pernyataan dari derajat atau tingkat patogenesis. Secara umum, virus virulen menyebabkan penyakit yang signifikan, sedangkan virus avirulent atau dilemahkan menyebabkan penyakit tidak ada atau berkurang, masing-masing.

Mengukur Virulensi virus

Virulensi dapat diukur dalam sejumlah cara. Satu pendekatan adalah untuk menentukan konsentrasi virus yang menyebabkan kematian atau penyakit pada 50% dari hewan yang terinfeksi. Parameter ini disebut dosis yang mematikan 50% (LD50), dosis lumpuh 50% (PD50), atau dosis infeksi 50% (ID50), tergantung pada parameter yang diukur. Pengukuran lain virulensi termasuk berarti waktu untuk kematian atau penampilan gejala, dan pengukuran demam atau penurunan berat badan. Virus-diinduksi kerusakan jaringan dapat diukur langsung dengan memeriksa bagian histologis atau darah. Keamanan vaksin virus polio hidup yang dilemahkan ditentukan dengan menilai tingkat lesi patologis pada sistem saraf pusat di eksperimental diinokulasi monyet. Penurunan konsentrasi darah limfosit CD4 + yang disebabkan menurut jenis infeksi virus human immunodeficiency 1 adalah contoh lain. Tidak langsung tindakan virulensi termasuk tes untuk enzim hati (alanine atau aspartate amino transferase-) yang dilepaskan ke dalam darah sebagai akibat dari kerusakan yang disebabkan virus hati.

Penentu genetik Virulensi

Tujuan utama dari hewan virologi adalah untuk mengidentifikasi gen virus dan host yang virulensi kontrol. Untuk mengidentifikasi virus gen virulensi, perlu untuk membandingkan virus yang berbeda hanya dalam tingkat virulensi mereka. Sebelum zaman modern virologi, beberapa pendekatan yang digunakan untuk mencapai tujuan ini. Kadang-kadang, alami isolat dari beberapa virus avirulent dapat diidentifikasi. Baru-baru ini, sekuensing cepat genom virus secara keseluruhan, polymerase chain reaction (PCR) amplifikasi segmen genomik yang dipilih, dan situs-diarahkan mutagenesis telah menjadi prosedur rutin dalam upaya untuk mengidentifikasi gen virulensi virus dan mereka produk

Gen virulensi virus dapat ditempatkan dalam salah satu dari empat kelas umum.

1. Produk gen yang mengubah kemampuan virus untuk bereplikasi. Gen yang menyandi protein yang mempengaruhi baik replikasi virus dan virulensi dapat ditempatkan dalam salah satu dari dua subclass (Gambar 17). Viral mutan dari satu pameran subclass dikurangi atau tidak ada replikasi di host hewan dan di banyak jenis sel berbudaya. Mengurangi virulensi hasil dari kegagalan untuk menghasilkan jumlah yang cukup partikel virus untuk menyebabkan penyakit. Seperti fenotipe dapat disebabkan oleh mutasi pada salah gen virus. Mutan dari virulensi pameran subclass kedua gangguan pada hewan, tetapi tidak ada cacat replikasi dalam sel-sel di budaya (kecuali mungkin dalam jenis sel perwakilan dari jaringan di mana penyakit berkembang). seperti tuan berbagai mutan harus memberikan pemahaman yang berharga tentang dasar virulensi virus, karena mereka mengidentifikasi gen khusus diperlukan untuk penyakit.

2. Produk gen yang memodifikasi mekanisme pertahanan tuan rumah. Penelitian gen virulensi virus telah mengidentifikasi beragam protein virus yang menyabotase pertahanan intrinsik tubuh dan bawaan dan sistem adaptif. Beberapa protein virus disebut virokines (protein disekresikan yang meniru sitokin, faktor pertumbuhan, atau serupa ekstra-selular regulator kekebalan tubuh) atau viroceptors (homolognya dari host reseptor). Mutasi pada gen yang mengkode protein baik kelas mempengaruhi virulensi, tetapi gen ini tidak diperlukan untuk pertumbuhan dalam kultur sel. Virokines paling dan viroceptors telah ditemukan dalam genom virus DNA besar.

3. Gen yang memungkinkan virus untuk menyebar di host. Mutasi dari beberapa gen virus menyebar mengganggu dari situs perifer inokulasi ke organ mana penyakit terjadi. Sebagai contoh, setelah intramuskular inokulasi pada tikus, reovirus tipe 1 menyebar ke sistem saraf pusat melalui darah, sedangkan tipe 3 menyebar melalui rute saraf. Studi rekombinan load antara tipe 1 dan 3 menunjukkan bahwa gen pengkodean protein luar kapsid virus s1, yang mengakui reseptor sel, menentukan rute menyebar.

4. Beracun protein virus. Beberapa produk gen virus menyebabkan cedera sel secara langsung, dan perubahan dalam gen mengurangi virulensi virus. Bukti aktivitas intrinsik mereka biasanya diperoleh dengan menambahkan protein dimurnikan untuk sel kultur, atau dengan sintesis protein dari plasmid atau vektor virus. Yang paling meyakinkan contoh dari protein virus dengan toksisitas intrinsik relevan dengan penyakit virus adalah protein NSP4 dari rotavirus, yang menyebabkan gastroenteritis dan diare. NSP4 adalah glikoprotein non-struktural yang berpartisipasi dalam pembentukan amplop transien sebagai tunas partikel ke dalam retikulum endoplasma. Ketika protein ini diproduksi dalam sel serangga, hal itu menyebabkan peningkatan konsentrasi kalsium intraseluler. Ketika makan dengan tikus muda, NSP4 menyebabkan diare sekresi klorida potentiating. NSP4 bertindak sebagai virus enterotoksin dan memicu jalur transduksi sinyal di mukosa usus.

Cedera yang disebabkan oleh infeksi virus Klinis gejala penyakit virus pada host (misalnya, demam, kerusakan jaringan, sakit, nyeri, mual) hasil terutama dari respon host terhadap infeksi. Respon ini diprakarsai oleh cedera sel yang disebabkan oleh virus replikasi. Cedera sel dapat hasil dari efek langsung dari replikasi virus pada sel, atau dari dari respon intrinsik, bawaan, dan adaptif kekebalan host.

Efek langsung Infeksi Primer

Infeksi sel berbudaya dapat mengakibatkan perubahan yang terlihat dalam sel disebut efek sitopatik kolektif. Langsung perubahan sel dapat dengan jelas menjelaskan beberapa kerusakan yang ditemukan selama infeksi dalam hewan inang. Sebagai contoh, virus polio menyebabkan efek sitopatik pada sel saraf berbudaya. Relevansi dari temuan ini mungkin bahwa virus-diinduksi membunuh neuron dalam sistem saraf pusat dapat menjelaskan untuk gejala penyakit polio paralitik karakteristik. Karena virus-efek sitopatik yang diinduksi jelas relevan dengan patogenesis virus, banyak usaha telah dikhususkan untuk memahami bagaimana infeksi mengubah struktur sel dan metabolisme. Salah satu proses utama yang menyebabkan kerusakan sel terlihat adalah apoptosis. Konsekuensi dari infeksi virus dapat juga meliputi penghentian proses tuan penting seperti terjemahan, DNA dan RNA sintesis, dan transportasi vesikuler. Sebuah hasil umum mungkin meningkat permeabilitas membran sel. Isi lisosomal berdifusi ke dalam sitoplasma, sehingga autolytic pencernaan sel.

Genom inang dapat rusak langsung oleh infeksi virus. Misalnya, siklus replikasi retrovirus penyisipan membutuhkan salinan DNA provirus ke lokasi acak dalam genom sel. Penyisipan tersebut dapat mempengaruhi ekspresi atau integritas gen seluler, proses yang dikenal sebagai mutagenesis insersional.

Immunopathology: terlalu banyak hal yang baik. Kebanyakan gejala dan penyakit yang disebabkan oleh infeksi virus adalah konsekuensi dari respon kekebalan (Tabel 5). Kerusakan yang disebabkan oleh sistem kekebalan tubuh disebut immunopathology, dan mungkin harga dibayar oleh tuan rumah untuk menghilangkan infeksi virus. Untuk non-cytolytic virus kemungkinan bahwa kekebalan tubuh respon adalah satu-satunya penyebab penyakit.

Lesi Immunopathological

Lesi disebabkan oleh limfosit T sitotoksik (CTLs). Miokarditis (radang otot jantung) disebabkan oleh infeksi coxsackievirus B tikus membutuhkan kehadiran CTLs. Secara khusus, perforin adalah utama penentu miokarditis. Tikus yang tidak memiliki gen perforin mengembangkan bentuk ringan dari penyakit jantung namun masih mampu membersihkan infeksi. Baru-baru ini diakui penyakit pernapasan akut dan sering fatal disebabkan oleh hantaviruses ditandai dengan infiltrasi menonjol dari CTLs ke paru-paru. Lesi disebabkan oleh CD4 + T-sel. CD4 + T limfosit rumit sitokin jauh lebih daripada CTLs dan merekrut dan mengaktifkan sel efektor nonspesifik banyak. Reaksi inflamasi tersebut biasanya disebut tertunda-jenis respon hipersensitivitas. Sebagian besar sel direkrut neutrofil dan mononuklear sel, yang adalah pelindung dan menyebabkan kerusakan jaringan. Immunopathology adalah hasil pelepasan enzim proteolitik, radikal bebas reaktif seperti oksida peroksida dan nitrat (lihat di bawah), dan sitokin seperti TNF-α.

CD4 + T-sel Th1. Herpes keratitis stroma, salah satu penyebab paling umum dari gangguan penglihatan di negara-negara maju di dunia, adalah contoh dari infeksi cytolytic di mana patologi terutama dimediasi imun. Pada manusia, infeksi virus herpes simpleks mata menginduksi lesi pada kornea epitel, dan diulangi hasil infeksi pada opacity dan visi berkurang. Studi model tikus untuk ini penyakit telah menunjukkan pentingnya CD4 + T-sel Th1. Tikus kurang T-sel tidak berkembang okular penyakit setelah infeksi. Limfosit terisolasi dari kornea tikus dengan penyakit aktif CD4 + T-sel yang memproduksi sitokin khas dari subset Th1. CD4 + sel Th2. Penyakit virus syncytial pernapasan mungkin dimediasi oleh sel CD4 + Th2. ini noncytopathic Virus merupakan penyebab penting penyakit saluran pernapasan bawah pada bayi dan orang tua. Dalam imunosupresi tikus, lesi pada saluran pernapasan yang kecil, tetapi menjadi parah setelah transfer virus antigen-spesifik T-sel, terutama sel CD4 + Th2. Lesi pada saluran pernapasan mengandung banyakeosinofil, yang mungkin bertanggung jawab untuk patologi. Produk CD4 + T-sel Th2 dapat merekrut eosinofil.

Lesi Immunopathological Disebabkan oleh B-sel. Virus-antibodi kompleks terakumulasi ke tinggi konsentrasi saat terjadi replikasi virus yang luas di lokasi tidak dapat diakses oleh sistem kekebalan tubuh atau terus dengan adanya respon imun yang tidak memadai. Kompleks semacam itu tidak efisien dibersihkan oleh sistem retikuloendotelial dan terus beredar di darah. Mereka menjadi disimpan dalam terkecil kapiler dan menyebabkan lesi yang diperburuk ketika sistem komplemen diaktifkan. Deposisi ini kompleks imun dalam pembuluh darah, ginjal, dan otak dapat menyebabkan vaskulitis, glomerulonefritis, dan kebingungan mental, masing-masing.

Antibodi juga dapat meningkatkan infeksi virus. Mekanisme ini mungkin account untuk patogenesis demam berdarah dengue. Penyakit ini ditularkan oleh nyamuk dan endemik di Karibia, Amerika Tengah dan Selatan, Afrika, dan Asia Tenggara, di mana miliaran orang di risiko. Infeksi primer ini biasanya asimtomatik, tetapi dapat mengakibatkan penyakit self-limiting febril akut dengan sakit kepala, punggung dan tungkai yang parah, dan ruam. Ada empat serotipe virus dan antibodi untuk setiap salah satu tidak melindungi terhadap infeksi oleh yang lain. Setelah infeksi oleh serotipe dengue yang lain virus, non-pelindung antibodi mengikat partikel virus dan memfasilitasi penyerapan ke dalam yang biasanya non-rentan monosit darah perifer membawa reseptor Fc-. Akibatnya, monosit yang terinfeksi menghasilkan proinflamasi sitokin, yang pada gilirannya merangsang T-sel untuk memproduksi lebih banyak sitokin. Ini lingkaran setan hasil dalam konsentrasi tinggi sitokin dan mediator kimia lainnya yang diyakini untuk memicu kebocoran plasma dan karakteristik perdarahan demam berdarah dengue. Mungkin ada begitu banyak perdarahan internal yang sering fatal sengatan dengue sindrom. Demam berdarah dengue terjadi pada sekitar 1 dari 14.000 infeksi primer. Namun, setelah infeksi dengan virus dengue yang lain serotipe, kejadian demam berdarah meningkat secara dramatis 1 dalam 90, dan sindrom syok terlihat pada sebanyak 1 dalam 50.

Cedera Mediated oleh Radikal Bebas. Oksida nitrat (NO) adalah diproduksi di jaringan yang terinfeksi virus selama peradangan sebagai bagian dari respon imun bawaan. Gas ini telah ditunjukkan untuk menghambat banyak virus replikasi dalam sel kultur dan pada model binatang. Sementara konsentrasi rendah NO memiliki efek perlindungan, tinggi konsentrasi atau produksi berkepanjangan memiliki potensi untuk berkontribusi terhadap kerusakan jaringan. Misalnya, merawat hewan yang terinfeksi dengan inhibitor sintase oksida nitrat mencegah kerusakan jaringan. Meskipun NO relatif inert, dengan cepat bereaksi dengan O2 • untuk membentuk peroxynitrite (ONOO •), yang jauh lebih reaktif dan dapat bertanggung jawab untuk efek sitotoksik pada sel (Gambar 18).

No comments